В то же время для ЦНС, коркового вещества почек и репродуктивных органов ЦОГ-2 является естественным (конститутивным) ферментом, экспрессируемым в непрерывном режиме. Физиологическая роль ЦОГ-2 в ЦНС до конца не ясна. Наиболее доказанным является участие ЦОГ-2 в индукции апоптоза нейронов. Предполагается, что ЦОГ-2 нервной системы также принимает участив в проведении болевого стимула. Например, наблюдается экспрессия ЦОГ-2 в спинном мозге после развития периферического воспаления. Супраспинальная антиноцицептивная модуляция НПВП связана с влиянием на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокада синтеза ПГ в таламусе). НПВП нарушают только проведение болевых стимулов в афферентных путях, не влияя на психический компонент боли и ее оценку.
Торможение ЦОГ-2 является доказанным, но, по-видимому, не единственным анальгетическим механизмом НПВП. Возможно, некоторые НПВП влияют на синтез и активность других нейроактивных веществ, играющих определенную роль в восприятии болевого раздражения ЦНС, в том числе эндогенных регулирующих пептидов типа эндорфинов.