Sustitutos son medidas indirectas o próximas para punto final clínico, las cuales no siempre son útiles. Resultados clínicos (aumento de sobrevida) es de interés regulador y de investigación, no los cambios en las medidas de laboratorio.

En análisis de sobrevida, so sustitutos explicarán todos los efectos del tratamiento siendo estudiado. Aún si lo hace, siempre hay una medida de error , y no debería haber perfecta correlación.

En estudios observacionales, puede ser más difícil separar exposiciones sustitutas del factor de riesgo de interés. Podría ser el caso, cuando sustitutos están en la cadena causal entre el factor de riesgo de interés y la enfermedad. Si el sustituto es tratado como confusor, y se ajusta por el, la asociación entre factor de riesgo y enfermedad puede desaparecer. Esto puede verse como sobre-ajuste.